近日，广东省智能科学与技术研究院 （广东省智能院）王斌团队、中南大学医学遗传学研究中心邬玲仟/李卓团队以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心鲍岚团队，联合在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表题为“Disruption of Dynactin Complex Function in Intellectual Disability”的研究论文。该研究揭示了动力蛋白激活蛋白（Dynactin）复合体功能异常在智力障碍中的致病机制，为理解儿童智力障碍的遗传病因和神经发育机制提供了新理论依据。
智力障碍是一类常见的神经发育障碍，全球患病率约为1%–3%，主要表现为智力发育受限、学习能力下降和适应行为受损。随着基因测序技术的发展，越来越多与智力障碍相关的遗传变异被发现。然而，这些变异如何影响大脑发育，并最终导致认知功能异常，仍是该领域亟待解决的重要科学问题。研究团队首先在智力障碍家系中鉴定出Dynactin复合体亚基DCTN4的潜在致病变异，并通过小鼠模型、人源胚胎干细胞以及神经元模型发现，DCTN4缺失或突变会导致神经祖细胞分裂异常、细胞凋亡增加、神经元树突发育受损及认知功能缺陷。进一步机制研究表明，DCTN4突变会破坏Dynactin复合体稳定性及其与接头蛋白JIP3的相互作用，阻碍溶酶体在神经元内的逆向运输，最终影响树突与突触发育。更重要的是，研究还发现另一Dynactin亚基DCTN2的致病变异也可导致类似的神经发育缺陷，揭示Dynactin复合体功能障碍是智力障碍的一类重要共性致病机制。这些发现不仅拓展了智力障碍的遗传病因谱，也为疾病早期诊断、分子分型和潜在干预策略提供了新的理论依据。
DCTN4突变破坏Dynactin复合体稳定性并导致突触发育障碍和认知缺陷
广东省智能院助理研究员潘宇翔博士、中南大学医学遗传学研究中心李慧娟博士研究生和廖明春博士研究生（澳门大学联合培养）为该论文共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心鲍岚研究员、中南大学医学遗传学研究中心李卓教授与邬玲仟教授和广东省智能院王斌研究员为该论文共同通讯作者。
原文链接：https://www-pnas-org-s-225.libdb.csu.edu.cn/doi/10.1073/pnas.2522636123
撰稿：李卓
初审：喻阳
复审：胡艺俏
终审：陈超
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